时间:2017-04-24
来源:知了网
张晋超
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提起“献血”,很多人想到的是无偿献血、奉献爱心,其实我国的血液采集系统分为两个部分,一个是大家熟悉的无偿献血,采集的全血或成分血均用于临床输血,另一个是单采血浆,即采集供血液制品生产用的健康人血浆,法律上对二者的用途进行了严格的区分。此外,献浆者提供生产用原料血浆是有偿的,但受医疗卫生安全疑虑、卖血传统观念的影响,我国的采浆量仅为需求的一半,血液制品短缺已是常态。
一.基础知识
《中国药典》2015年版定义血液制品为源自人类血液或血浆的治疗产品,血液由血浆和血细胞组成,血浆中含有大量的水,血浆蛋白仅占6.5-8.5%(w/v),血液制品就是从这部分占比较少的血浆蛋白中分离纯化而来的。
原料的特殊性决定了血液制品在某些疾病的治疗上能够发挥不可替代的作用,同时也使其具有疾病传播的风险。保证血液制品的安全性是生产企业的重中之重,从原料血浆到合格的血液制品将会经历以下3次质检:严格筛选献浆员及原料血浆;对原料血浆实施检疫期制度,杜绝由于病毒感染存在窗口期导致的原料血浆污染;在血液制品生产中进行病毒灭活/去除。
目前,我国的血液制品可分为三大类:白蛋白类、免疫球蛋白类、凝血因子类,部分产品的临床用途如下表所示:
二.行业发展
血液制品的出现归因于二战期间的战创伤救治,1940年,美国哈佛大学医学院Edwin J.Cohn教授发明了低温乙醇法,成功将白蛋白从人血中分离出来,自此第一种血液制品诞生。为了提高原料(血浆或人血)的利用率及产品收率,低温乙醇法经过多次改进后,形成了适用于工业生产的血浆蛋白纯化工艺,并被国内外大多数血液制品生产企业所采用。
我国从20世纪50年代开始生产血液制品,经历了工艺模仿、改进,临床不良反应突发、处理几次大事件后,积累了不少宝贵经验。改革开放后,血液制品行业进行快速发展期,日益上涨的需求和高额的利润吸引了许多并不具备基本条件的单位也加入到血液制品的生产中,引发多种行业乱象。80年代中期,国家开始对行业进行清理整顿,采取了一系列限制性措施,包括关闭违法浆站、颁布《血液制品管理条例》、实施GMP认证等。目前,我国共有28家血液制品生产企业,201家单采血浆站,2015年采集原料血浆5800余吨(数据来源卫计委)。
三.专利分析
采用DI Inspiro表格检索模式,数据库选择中国发明申请、中国实用新型及中国外观设计数据,先通过关键词血液制品及28家血液制品生产企业进行初检,确定相关专利集合,再利用主要IPC分类号C07K1/14、G01N33/50、A61L2/00 、A61M1/02、B01F15/06及关键词白蛋白、免疫球蛋白、凝血酶、Ⅷ因子、纤维蛋白原、蛋白酶抑制剂扩展检索,经人工筛选后得到1029件相关专利,其中发明专利申请645件,实用新型247件,外观设计137件。对检索结果进行如下分析:
3.1 申请趋势分析
采浆量一直是限制血液制品行业发展的紧箍咒,因而得到较多的关注,相比之下,技术研发处于滞后状态。2001年之前相关专利申请均低于10件,2002年出现集中爆发,专利申请达到61件,这与我国严格监管血浆采集、血液制品生产有关。自2003年起,相关专利申请数量逐年上升,2014年达到顶峰(157件)。
3.2 关键技术分析
通过DI Inspiro的IPC构成分析可了解血液制品行业的关键技术。
C07K1(336件)、C07K14(201件)、C07K16(102件)下的专利数量较多,这三个分类号涉及血浆蛋白及其分离纯化方法,经典的低温乙醇法可获取至少3种血液制品(人血白蛋白、免疫球蛋白、凝血因子Ⅷ),从原料血浆中提纯的蛋白种类越多,企业的生产成本就越低,能够采用新工艺提高血浆利用率或推出新品的企业才能在竞争中占得先机。
其次是G01N33(111件),该分类号涉及血液制品的检测方法,如残留乙醇含量测定、凝血因子Ⅷ凝血时间测定、免疫球蛋白活性测定等。
专利数量占比低于10%的分类号有A61M1(86件),A61K38(74件)、A61K39(51件),A61P7(58件)、A61P31(41件),A61L2(39件),上述分类号涉及2个技术方向,采浆装置及输血装置,病毒灭活方法。
检索得到外观设计专利主要涉及血液制品的标签、包装盒、包装箱。
3.3 申请人分析
在专利申请数量排名前20的申请人中,中国医学科学院输血研究所位列第一,且是唯一一家科研机构,通过DI Inspiro的关联关系分析可知,中国医学科学院输血研究所与四川大学及5家血液制品企业共同申请专利37件。
血液制品生产企业中较为重视技术创新和专利申请的有成都蓉生药业有限责任公司(33件)、山东泰邦生物制品有限公司(31件)、新疆德源生物工程有限公司(31件)、华兰生物工程重庆有限公司(25件)。
结语
血浆中已知的蛋白有二百余种,各种血浆蛋白之间生物学性质的相似使得分离纯化目的蛋白需要攻克多个技术难点。此外,在血液制品的研发生产中还需要考虑活性、收率、成本等因素。目前,国外血液制品巨头公司能够从血浆中分离出17~20种产品,国内最多达到11种(上海莱士、华兰生物)。单纯依靠采浆量推动的发展不是可持续发展,国内血液制品行业竞争的重点最终将由血浆资源的控制,逐步转向技术的竞争。